Fármacos antipsicóticos: El haloperidol, la clozapina y el aripiprazol. Indicación para un paciente esquizofrénico de mediana edad y con sobrepeso. - Fernando Beltrán

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Fármacos antipsicóticos: El haloperidol, la clozapina y el aripiprazol. Indicación para un paciente esquizofrénico de mediana edad y con sobrepeso.

La esquizofrenia es un trastorno mental crónico en el que se producen episodios  de alteraciones del pensamiento, del lenguaje y de la percepción.

La esquizofrenia cursa con síntomas positivos y negativos; entre los primeros se encuentran alucinaciones y delirios, y entre los segundos aislamiento social, lenguaje empobrecido, apatía y pérdida de emociones. Los síntomas negativos además de tener un peor pronóstico, tienen una resistencia mayor al tratamiento farmacológico.

Desde hace años los antipsicóticos  han demostrado ser eficaces para el tratamiento de la esquizofrenia, y así desde los primeros fármacos antipsicóticos clásicos o típicos como la clorpromazina o el haloperidol, pasando por los atípicos como la clozapina o el aripiprazol han sido y son capaces de suprimir la sintomatología psicótica de los pacientes. La introducción de la clorpromazina en 1952 trajo una nueva era en el manejo del paciente psicótico, pudiéndose pasar de realizar un tratamiento básicamente hospitalario, a poder tratar a los pacientes a nivel ambulatorio. Tras el descubrimiento de la clorpromazina, se sintetizaron e introdujeron una gran cantidad de agentes neurolépticos de distinta familias químicas. Estos son los denominados antipsicóticos clásicos, como la propia clorpromazina y el haloperidol, descubierto en 1958.

Sin embargo, debido a que los antipsicóticos clásicos como el haloperidol, producen efectos adversos extrapiramidales (EAEP) ya que bloquean específicamente los receptores dopaminergicos cerebrales D1 y D2 , se han ido introduciendo, desde la década de los noventa, los compuestos atípicos que se asocian a una incidencia menor de esos efectos, disminuyendo así la utilización de los antipsicóticos clásicos.

Si se comparan los tres fármacos, se puede decir que la eficacia antipsicótica de los síntomas positivos es excelente para el haloperidol y el aripiprazol, y buena para la clozapina. En cuanto a los síntomas negativos, la eficacia es escasa para el haloperidol y excelente para los otros dos fármacos.

La aparición de efectos adversos extrapiramidales (EAEP) es importante con la utilización de haloperidol para reducir la psicosis y prácticamente nula con la utilización de clozapina y  aripiprazol; sin embargo, la clozapina produce aumento de peso y agranulocitosis que es la reducción de la cantidad normal de células blancas de la sangre (granulocitos o neutrófilos) en el flujo sanguíneo).

El fármaco con mejor tolerancia es el aripiprazol, ya que tiene una buena tolerancia en comparación con la tolerancia regular de los otros dos fármacos.

El fármaco más indicado para el tratamiento del paciente sería por este orden el aripiprazol, el haloperidol y por último la clozapina, siempre teniendo en cuenta lo que se muestra en las tabla 1.

Los antipsicóticos constituyen un grupo de medicamentos de naturaleza química heterogénea pero con un mecanismo de acción común; tradicionalmente, se ha pensado que el bloqueo de receptores dopaminérgicos D2 era el único mecanismo que explicaba no sólo la acción antipsicótica, sino también los EAEP; no obstante, diversas observaciones han explicado que la teoría dopaminérgica refleja un mecanismo común, pero no el único, de los trastornos psicóticos, existiendo al menos un segundo componente, sobre el que puede influirse por bloqueo de los receptores 5-HT2 de la serotonina. El bloqueo de los receptores D2 de la dopamina a nivel central se ha considerado como el responsable directo de las acciones farmacológicas y toxicológicas de los antipsicóticos; sin embargo, el perfil farmacológico de estos fármacos es mucho más complejo y su conocimiento es trascendental para desarrollar nuevos antipsicóticos más seguros y eficaces.

Así pues, la clozapina sería para nosotros el fármaco menos indicado, aunque como sabemos, este fármaco reduce la psicosis sin incrementar los EAEP, ya que es escasa su ocupación del receptor D2 cuando es administrada a dosis terapéuticas. La clozapina dio origen al grupo de los antipsicóticos atípicos, ya que el descubrimiento de las propiedades atípicas de la clozapina sirvió para el desarrollo de una serie de nuevos antipsicóticos como risperidona (1994), olanzapina (1996), quetiapina (2000) y ziprasidona (2003), además del sertindol (1997) retirado en España a finales de 1998 por problemas de toxicidad. La clozapina fue reintroducida en España en 1993 con condiciones restringidas de uso por producir agranulocitosis. La clozapina tiene una eficacia muy alta ya que responden entre el 40-50% de los pacientes y produce muy pocos EAEP. La clozapina cumple la definición de antipsicótico atípico ya que bloquea los receptores D2 y 5-HT2, tiene eficacia en los síntomas negativos de la esquizofrenia y en cuadros resistentes al tratamiento convencional; los efectos extrapiramidales aparecen a dosis algo más altas que las terapéuticas. Sin embargo, como hemos mencionado, a pesar de que éste fármaco no produce EAEP, produce agranulocitosis y especialmente en relación a un paciente con obesidad, su utilización puede provocar la aparición del “síndrome metabólico”, con un aumento de triglicéridos y colesterol y con la aparición de diabetes como señala Henderson (2001). Algunos investigadores han detectado una asociación logarítmica entre el aumento de peso asociado a clozapina y su efecto sobre el sistema histamina 1 (H1) y otros investigadores creen que la clozapina interfiere en el metabolismo al interrumpir el mecanismo de retroalimentación entre la leptina (que es una hormona producida por los adipocitos que envía una señal de saciedad al cerebro) y el neuropéptido Y que estimula el apetito. Por lo dicho con anterioridad, para un paciente diagnosticado de esquizofrenia y con sobrepeso la clozapina sería la última elección.

La primera elección, debe ser, el aripiprazol (antipsicótico atípico de nueva generación) ya que posee unas buenas propiedades antipsicóticas y unos efectos adversos mínimos. Este fármaco actúa como un agonista presináptico de los receptores D2 y también como antagonista de los receptores D2 postsinápticos; lo que supone que actúa como antagonista dopaminérgico D2 cuando los niveles de dopamina cerebrales están elevados, lo que debe asociarse con el control de los síntomas positivos; y cuando los niveles de dopamina son bajos, este fármaco actúa como agonista de estos receptores, lo que se asocia con el control de los síntomas negativos y de los cognitivos, sin producir EAEP. No se debe olvidar tampoco que este fármaco tiene actividad como agonista parcial sobre los receptores 5-HT1a y una actividad antagonista sobre los 5-HT2a, por lo que algunos investigadores lo denominan estabilizador del sistema dopamina-serotonina, también posee un efecto moderado en el alfa 1 y en el H1 y no significativo en el receptor múscarinico. El aripiprazol es igual de efectivo que el haloperidol en relación a los síntomas positivos, pero sin causar prácticamente EAEP, alivia los síntomas negativos de los pacientes y además posee beneficios clínicos en poco tiempo (entre 8 y 10 días). El aripiprazol no muestra modificaciones muy significativas de peso, no aumenta la prolactina (que en los hombres puede producir impotencia, oligoespermia y  disminución de la libido), no produce como hemos mencionado EAEP, no aumenta los niveles de glucosa, no produce hiperlipidemia y no es necesario que se ajusten sus dosis en insuficiencias hepáticas ni renales. Por todo ello, pese a que en la actualidad no existen evidencias de que este fármaco posea más eficacia que otros antipsicóticos atípicos como la clozapina, debido a que esta es perjudicial para un paciente obeso diagnosticado de esquizofrenia, se puede decir que es el fármaco antipsicótico más indicado de los tres, mostrando además una eficacia similar al haloperidol, pero como atípico, causa por tanto menos reacciones extrapiramidales y disquinesias tardías.

Sin embargo, en casos resistentes a otros tratamientos, es posible administrar clozapina bajo control hemático periódico y sobre todo si existe elevado riesgo de suicidio en los pacientes, ya que ésta es idónea en este tipo de individuos.

TABLA EN LA QUE SE MUESTRA LOS EFECTOS TERAPÉUTICOS Y ADVERSOS.

Receptor Efecto terapéutico Efecto adverso
D 2 (Dopamina) Mejora de los síntomas positivos.Efectos antieméticos Efectos Extrapiramidales. Hiperprolactinemia.
5-HT 2 (Serotonina) Mejora de los síntomas negativos.Reducción de los efectos extrapiramidales
M (Acetilcolina) Reducción de los efectos extrapiramidales Visión borrosa.Aumento de la presión intraocular.Taquicardia sinusal.

Estreñimiento y Retención urinaria.

Trastornos cognitivos.

H 1 (Histamina) Sedación. Somnolencia.Aumento de peso
a 1 (Adrenérgicos) Ansiolisis. Hipotensión ortostática.Somnolencia.

TABLA EN LA QUE SE MUESTRAN LA AFINIDAD RELATIVA DE LOS FARMACOS HACIA LOS RECEPTORES.

Fármaco Dopamina Serotonina 5HT 2A / D 2 Noradrenalina Hista-mina Acetilcolina IR 5-HT/ NA
receptores D1 D 2 5HT1A 5HT1D 5HT2A 5HT2C a 1 a 2 H 1 M 1-5
Aripiprazol +++ ++ ++ + 0,1 + + +
Clozapina + + ++ ++ 9,0 ++ + ++ ++
Haloperidol + +++ + 0,01 ++
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