El efecto calmante y ansiolítico de las benzodiacepinas es producto de los efectos sinápticos inhibidores del GABA sobre las neuronas de ciertas partes del cerebro.
La primera benzodiacepina comercializada fue sintetizada en 1955 por los laboratorios Roche en Nutley, New Jersey; aunque sus propiedades farmacológicas y aplicaciones clínicas no fueron apreciadas hasta 1957.
Las benzodiacepinas son bases orgánicas, todas comparten una estructura compuesta por un anillo de benceno con seis elementos, el cual esta unido a un anillo de diacepina con siete elementos. Cada benzodiacepina especifica, se formará por la sustitución de diversos radicales, en diferentes posiciones de la estructura anteriormente comentada.
El diazepam es una bezodiacepina que puede ser administrada por vía oral, intramuscular, o intravenosa para la ansiólisis (incluyendo desórdenes de ansiedad y de pánico), como anticonvulsivante, para la sedación preoperatoria, la desintoxicación alcohólica/delirium tremens, y la relajación del músculo esquelético.
El nombre químico es 7- cloro-1,3- dihidro-1- metil-5- fenil- 2H- 1,4- benzodiazepina-2- ona. Tiene un peso molecular de 284.74. El diazepam fue inicialmente formulado como diazepam glicol propilénico causando dolor a la inyección y tromboflebitis. En la actualidad esta disponible como una emulsión en protein/fosfátido de huevo que es indolora y no produce flebitis a la inyección intravenosa.
El diazepam como todas las benzodiacepinas potencia el efecto inhibitorio del GABA ácido gamma aminobutírico sobre las neuronas del SNC por unión a los receptores de las benzodiacepinas. El ácido gamma aminobutírico (GABA) es el neurotransmisor inhibidor más importante en el Sistema Nervioso Central, donde aproximadamente el 30 % de las sinapsis son GABAérgicas.
Los receptores de las benzodiacepinas se localizan cerca de los receptores GABA en los canales del cloro dentro de la membrana celular neuronal. La combinación GABA ligando/receptor mantiene un canal abierto de cloro produciendo hiperpolarización de la membrana quedando la neurona resistente a la excitación.
El GABA es el neurotransmisor inhibidor predominante del SNC en su parte supraespinal (la porción intracraneal). Al principio en los años 50 y gracias a técnicas neuroquímicas más sensibles, se observó que el GABA no sólo estaba en el cerebro, sino que éste además era el órgano que más GABA contenía.
El GABA se forma a partir de otro aminoácido también abundante en el cerebro: el 1- glutamato. Paradójicamente, este precursor es, a su vez, neurotransmisor, pero esta vez excitador. La enzima que hace esta conversión es la glutamato-descarboxilasa (GAD), de la que se han encontrado dos formas diferentes; ambas producen GABA y están codificadas en diferentes genes; sin embargo, no sabemos aún el porqué. La GAD necesita para su funcionamiento de vitamina B6 (fosfato de piridoxal). Es decir, el GABA se sintetiza a partir del glutamato a través de una descarboxilasa, la glutamato-des-carboxilasa (GAD).
El GABA puede liberarse hacia el espacio sináptico directamente o desde almacenes vesiculares. Una vez fuera de la terminal, el GABA puede ocupar receptores postsinápticos, los cuales se han clasificado en tipo A (GABAa) o el tipo B (GABAb). El aminoácido puede recaptarse, ocupar autorreceptores (AR), que usualmente son tipo B, o metabolizarse por la transaminasa del GABA (GABA-T).
Tanto el GABA como la estimulación del nervio producen un potencial inhibitorio (una hiperpolarización) por aumento de la conductancia al cloro. Ambos efectos pueden ser bloqueados por el mismo antagonista, la bicuculina. Las neuronas GABAérgicas muestran una distribución difusa, lo que sugiere que funcionan como interneuronas; existen, sin embargo, algunas vías GABAérgicas algo más largas como la estriadonigral y la cerebelo-vestibular, y existen numerosas sustancias que interactúan con receptores GABAérgicos. Todas las que interfieren con su funcionamiento producen aumento de la excitabilidad cerebral hasta el punto de producir crisis convulsivas.
Anteriormente, hemos mencionado que se han descrito dos tipos de receptor del GABA: el GABAa y el GABAb. El agonista específico para el primero es el muscimol, y el antagonista la bicuculina. Para el receptor GABAb, el agonista específico es el baclofén y el antagonista el faclofén (o el saclofén). Como también hemos mencionado, la ocupación del receptor GABAa por un agonista produce aumento de la permeabilidad membranaría al cloro; en cambio, la activación del receptor GABAb da lugar a la activación de segundos mensajeros de la familia de las proteínas G.
En el contexto de la ansiedad, se ha demostrado que las benzodiacepinas y otras drogas ansiolíticas ejercen sus acciones por la estimulación de los receptores GABAa. Estos receptores se encuentran localizados sobre la membrana neuronal y contienen un sitio de alta afinidad para las benzodiacepinas.
El receptor GABAa es un pentámero integral de un complejo de glicoproteínas hetero-oligómetricas transmembranales, constitutido por dos subunidades, una alfa de 50 KDa y otra ß de 55 kDa. En un principio, se consideraba que subunidad alfa era el sitio de afinidad para el GABA y la subunidad ß para las benzodiacepinas, sin embargo, algunos estudios proponen que ambas subunidades reconocen tanto al GABA como a las benzodiacepinas.
El complejo de receptores GABAa esta constituido por varias subunidades que forman un canal iónico y contiene el sitio de reconocimiento para el GABA y otras sustancias agonistas como las benzodiacepinas y los barbitúricos, y antagonistas como la picrotoxina, además, de un sitio de reconocimiento de algunos esteroides neuroactivos como la progesterona y de su metabolito, la alopregnanolona.
Cuando los sitios de reconocimiento de los receptores son ocupados por los agonistas, se incrementa la actividad GABAérgica. Por el contrario, cuando son ocupados por antagonistas la actividad GABAérgica disminuye. Por ejemplo, cuando las benzodiazepinas se acoplan a los receptores GABAa posinápticos, conducen a un incremento de la frecuencia de apertura del canal iónico, con un consecuente aumento del flujo de iones Cl- hacia el interior de la neurona. Esto provoca una hiperpolarización neuronal que produce un efecto inhibitorio. Por el contrario, los antagonistas bloquean la apertura de los canales iónicos, con la consecuente desinhibición neuronal, cuyo efecto produce una excitación que puede provocar convulsiones.
A partir de estudios químicos y farmacológicos, se ha establecido que los receptores GABAa están constituidos por un complejo de proteínas oligoméricas que forman subunidades con múltiples sitios de reconocimiento de varios agentes ansiolíticos, sedantes y anticonvulsivantes. El hecho de que las drogas ansiolíticas y sedantes intervengan en la neurotransmisión GABAérgica hace que los receptores GABAa constituyan un sitio de interés para investigar los mecanismos cerebrales involucrados en la ansiedad y en las acciones de los fármacos ansiolíticos.
Por tanto, el efecto calmante y ansiolítico que producen las benzodiacepinas y más concretamente el diazepam es producto de los efectos sinápticos inhibidores del GABA sobre las neuronas de ciertas partes del cerebro. Los lugares dónde estos receptores se encuentran en mayor cuantía, son las partes del cerebro encargadas de regular la conducta emotiva, en concreto en la estructura cerebral conocida por sistema límbico, y dentro de ésta, principalmente en la amígdala.
Después de describir los procesos sinápticos, podemos decir también, que los receptores de las benzodiacepinas fueron inicialmente descritos como centrales y periféricos, pero posteriormente se han denominado como omega1, omega2 y omega3. Cada uno de estos subtipos tienden a agruparse en determinadas áreas del SNC, siendo cada subtipo particularmente más frecuente en un área que en otra.
Los subtipos omega, a su vez están formados por seis subunidades diferentes (alfa1, alfa2, alfa3, alfa5, beta2, gamma2). La combinación de cada una de estas subunidades determina cada subtipo omega. Así, el subtipo omega1 se encuentra preferentemente a nivel del cortex sensorial y motor, por lo que su estimulación tendrá predominantemente un efecto hipnótico-sedante. El subtipo omega2 se encuentra fundamentalmente en el área límbica del cerebro y su estimulación tendrá mayormente un efecto ansiolítico y anticonvulsivante. La función de los omegas3 no se conoce aún con exactitud. Algunas de las benzodiacepinas se unen de forma preferente a determinados subtipos omega, así el zolpidem se une al omega1; el alpiden se une a los omegas1 y omega3; el flunitracepan, flumazenil (antagonista de las benzodizepina), diacepam y otras benzodiacepinas actuarían sobre los subtipos omega1 y omega2.
En los trastornos por ansiedad participan algunas de las estructuras cerebrales que conforman el sistema límbico, y es ahí en donde se ha observado que el diazepam y la mayoría de fármacos ansiolíticos ejercen algunas de sus acciones. El sistema límbico es el responsable de las emociones y de las estrategias asociadas a la sobrevivencia. Entre estas emociones se encuentran: el miedo, la furia, las sensaciones ligadas al sexo o al placer y también al dolor y a la angustia; experimentalmente se ha demostrado la participación de algunas de las estructuras límbicas en los procesos ansiosos. Por ejemplo, la lesión del área septal en su porción lateral produce cambios en una prueba útil para evaluar procesos conductuales sugerentes de ansiedad, la prueba de lamido de agua. Estos cambios son revertidos por la estimulación eléctrica de estos núcleos. También se ha sugerido, la participación de la amígdala en el proceso de la ansiedad. La lesión de la parte anterior y posterior de la amígdala central y la parte anterior de la amígdala basolateral de la rata reduce la ansiedad. Además, la aplicación in situ de benzodiacepinas (diazepam, lormetazepam y flurazepam) y del barbitúrico fenobarbital en la amígdala, producen acciones ansiolíticas. Estas acciones reductoras de ansiedad son antagonizadas por el flumazenil, un antagonista del complejo receptor GABA/benzodiacepinas.
Las benzodiacepinas al igual que el alcohol y los barbitúricos, son depresores del SNC y como hemos mencionado, ejercen una acción selectiva a nivel de algunas estructuras límbicas como el núcleo amigdalino, el hipocampo y el septum. Las acciones ansiolíticas de las benzodiacepinas, con frecuencia se acompañan de efectos colaterales que resultan de sus propiedades sedantes e hipnóticas. Una acción relevante es el alargamiento del tiempo de reacción lo que pone en riesgo a conductores y operarios de maquinaria ligera y pesada. Otros efectos colaterales relevantes son la disminución de la atención, la amnesia anterógrada, fatiga pasajera, mareo, sequedad de boca, taquicardia, ataxia y, particularmente importante, depresión.
En algunos experimentos se ha descrito que el diazepam causa una depresión de la actividad neuronal espontánea en el núcleo vestibular medial del gato y altera el equilibrio motor del cuerpo en monos. Por otra parte, el diazepam inyectado resulta en una reducción de la actividad espontánea de las neuronas localizadas en el sistema mesencefálico facilitador mesenquimal del gato descerebrado en la región mediocolicular.
Es importante descubrir que el sistema reticular del tallo cerebral sería el sitio en donde actuaría el diazepam produciendo depresión de este lugar. Se ha demostrado, también, que el diazepam aumenta la inhibición cerebelar de las neuronas vestibulares del núcleo vestibular contralateral después de una lesión periférica. Así que una desviación contralateral, después de la aplicación diaria de diazepam, se debería a la sobreinhibición temporal del núcleo vestibular del lado intacto y que el efecto acumulativo del fármaco facilitaría la compensación de alguna forma.
El diazepam, como otras benzodiacepinas reducen el índice metabólico cerebral del consumo de oxígeno y flujo sanguíneo cerebral de una forma dosis dependiente manteniendo un índice normal y aumenta en umbral de convulsión. El diazepam también produce depresión respiratoria central dosis dependiente, aunque probablemente menor que el midazolam (no existen estudios comparativos) .El diazepam produce efectos hemodinámicos muy modestos; a dosis anestésicas de inducción, por ejemplo, la presión arterial media cae de un 0-19% primariamente secundaria al descenso de las resistencias vasculares sistémicas.
Las contraindicaciones del diazepam incluyen la hipersensibilidad, glaucoma agudo de ángulo cerrado y glaucoma de ángulo abierto no tratado, debe evitarse en el embarazo por el riesgo del aumento de malformaciones congénitas, especialmente en el primer trimestre del embarazo y debe evitarse en niños de menos de 30 días de edad. El diazepam debe usarse con cuidado reduciendo las dosis en el anciano, en pacientes con deterioro hepático y renal y cuando se administran a la vez otros depresores del SNC como narcóticos, barbitúricos, anticolinérgicos y alcohol. La sobredosis de benzodiacepinas, se manifiesta por una excesiva somnolencia, confusión, coma, hipotensión, y depresión respiratoria que puede ser tratada con flumazenil. El diazepam se asocia con tolerancia, dependencia física y psíquica, y síndrome de abstinencia parecido a la deprivación alcohólica.
Para finalizar diremos que el diazepam ha sido ampliamente utilizado como espasmolítico, ya que como tal, su mecanismo de acción se encuentra en la médula espinal potencializando la inhibición presináptica de las terminaciones nerviosas aferentes.