Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA-ASL). - Fernando Beltrán

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Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA-ASL).

El nombre de Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA-ASL), fue propuesto por el médico francés Jean Marie Charcot, considerado el padre de la Neurología clínica debido a que en sus investigaciones en la Cátedra de Anatomía Patológica de Paris encontró en pacientes esclerosis (gliosis) en la parte lateral de la médula espinal y atrofia muscular, de ahí el nombre de Esclerosis Lateral Amiotrófica.

La palabra amiotrófica significa “sin nutrimiento muscular” y se refiere a la pérdida de las señales que los nervios envían normalmente a los músculos; lateral significa “al lado” y se refiere a la ubicación del daño en la médula espinal y por último esclerosis significa “endurecimiento” y se refiere al estado endurecido de la médula espinal en la ELA avanzada.

La Esclerosis Lateral Amiotrófica, a veces llamada enfermedad de Gerhing (famoso jugador de béisbol) es una enfermedad neurológica rápidamente progresiva  que ataca a las células nerviosas responsables del control de los músculos voluntarios.

Esta enfermedad pertenece a un grupo de enfermedades conocidas como enfermedades de la neurona motora (ENM), que se caracterizan por una degeneración y muerte gradual de las neuronas motoras. Podemos decir que con el nombre de neuronas motoras se conoce a las células nerviosas localizadas en el cerebro, el tallo del cerebro y la médula espinal, que sirven como unidades de control y enlaces de comunicación vital entre el sistema nervioso y los músculos voluntarios del cuerpo. Las neuronas motoras, se dividen en dos clases,  las neuronas motoras superiores se localizan en la parte superior del cerebro y ejercen algún control sobre las neuronas motoras inferiores ubicadas en el tronco cerebral y la médula espinal.

Las neuronas motoras inferiores están unidas directamente a los músculos mediante axones. Haces de estos axones salen de la médula espinal y se extienden hacia los músculos. Son estos haces a los que se refieren los médicos cuando hablan de los «nervios». La función de las neuronas motoras inferiores es directa, envían señales a los músculos, así cuando estas células mueren gradualmente, como sucede en la ELA, los músculos se debilitan progresivamente cada vez más y eventualmente, no pueden moverse (se paralizan). Las neuronas motoras inferiores que controlan la mayor parte del cuerpo se encuentran en la médula espinal. Las que controlan los músculos involucrados al hablar, deglutir y en las expresiones faciales se encuentran en el tronco cerebral. Algunas veces se denominan neuronas motoras bulbares, debido a que la parte del tronco cerebral que las contiene tiene forma parecida a un bulbo. El término involucración bulbar significa que la enfermedad afecta a los músculos de la cara, boca y garganta.

Las neuronas motoras superiores tienen funciones más complejas. Es más difícil estudiarlas y no se les conoce suficientemente, aunque esto está cambiando con nuevas técnicas. Estas células parecen ejercer un control complejo sobre las neuronas motoras inferiores, permitiendo que los movimientos musculares sean uniformes, dirigidos y con intensidad diversa. Por ejemplo, forman parte de un sistema elaborado que permite a la persona dirigir la mano a un vaso de agua, recogerlo, calcular su peso, utilizar la cantidad adecuada de fuerza para su peso y levantarlo hacia su boca, todo al mismo tiempo en que piensa otra cosa. Cuando se pierden las neuronas motoras superiores y quedan las neuronas motoras inferiores, todavía pueden hacerse movimientos, pero pueden volverse «tensos» (espasmódicos) y menos precisos.

Por lo general, en la ELA se observa una combinación de estos efectos debido a que tanto las neuronas superiores como las inferiores están muriendo. Las personas con ELA pueden tener músculos débiles y degenerados, acompañados por tensión (espasticidad). Las sacudidas y calambres musculares son comunes; ocurren porque los axones degenerados (nervios) se vuelven «irritables».

El inicio de la ELA suele ser tan sutil que con frecuencia los síntomas pasan inadvertidos. Los síntomas iniciales pueden ser: contracciones intermitentes de los músculos o fasciculaciones, calambres o rigidez muscular; debilidad muscular que afecta a un brazo o una pierna; habla nasal o mal articulada; o dificultades para masticar o tragar. Estos síntomas generales se van desarrollando en debilidad o atrofia más evidentes que hacen que el médico finalmente sospeche una ELA.

Las partes del cuerpo afectadas por los síntomas iniciales de la ELA dependen de qué músculos del cuerpo se lesionen primero. En ocasiones los primeros síntomas afectan a una pierna y el paciente experimenta dificultad cuando camina o corre, o nota que da traspiés o tropieza más a menudo. Algunos pacientes notan primero los efectos de la enfermedad en una mano o un brazo y experimentan dificultades con tareas tan diarias y habituales como abotonarse la camisa o dar la vuelta a la llave en la cerradura.

Independientemente de la parte del cuerpo afectada en primer lugar, la debilidad y la atrofia musculares van afectando a otras partes del cuerpo con el progreso de la enfermedad. Los pacientes tienen problemas crecientes con el movimiento, la deglución (disfagia), el habla y la articulación de las palabras (disartria). Los síntomas de la afectación de las neuronas motoras superiores son la espasticidad (músculos contraídos y rígidos) y la hiperreflexia (reflejos exagerados). El signo de Babinski, un reflejo anormal en donde el dedo gordo se flexiona hacia arriba cuando se estimula la planta del pie, también refleja la lesión de las neuronas motoras superiores. Los síntomas de la degeneración de las neuronas motoras inferiores incluyen debilidad y atrofia muscular, calambres musculares y contracciones intermitentes de los músculos (fasciculaciones) que pueden verse bajo la piel. Si bien la secuencia de síntomas emergentes y la velocidad de progresión de la enfermedad varía de persona a persona, al final el paciente no es capaz de estar de pie o caminar, entrar o salir de la cama por sí mismo, ni de emplear sus brazos y piernas. Las dificultades en la masticación y la deglución deterioran la capacidad de los pacientes para alimentarse y aumentan el riesgo de asfixia. El mantenimiento del peso también se vuelve un problema.

Puesto que la enfermedad no afecta a las capacidades cognitivas, los pacientes son conscientes de la pérdida progresiva de sus funciones voluntarias y se pueden volver ansiosos y depresivos. En las fases finales de la enfermedad, los pacientes tienen dificultades para respirar a causa de la debilidad de los músculos respiratorios. Finalmente los pacientes pierden la capacidad de respirar por sí mismos y dependen de un equipo de ventilación asistida para su supervivencia. Los pacientes también se enfrentan a un aumento del riesgo de pulmonía.

Hace años, se creía generalmente que podría haber una sola causa que explicara todos los casos de ELA; sin embargo, en la actualidad, los médicos y científicos saben que no es el caso. En la actualidad se trabaja para identificar las causas múltiples de la enfermedad. En 1993, el descubrimiento del gen SOD1 que subyace a algunos casos de ELA (ELA familiar) abrió una ventana sobre la ELA, aunque muy pocos pacientes poseen genes SOD1 imperfectos. Los científicos han concluido que los dos tipos de ELA implican cambios bioquímicos y físicos en las neuronas motoras. Desde principios de los años noventa, han surgido diversos indicios para solucionar el problema de la causalidad de la ELA, y la mayoría de los expertos considera que estos indicios están relacionados entre sí.

Actualmente los especialistas en ELA estudian las probables causas, así creen que en la ELA, los radicales libres (son moléculas que portan cargas eléctricas que los hacen inestables y responsables de daño a las estructuras celulares) se podrían acumular hasta alcanzar niveles tóxicos que dañarían las células, mediante un proceso de ataque denominado estrés oxidante. También creen que es posible que los neurofilamentos tiendan a amontonarse cerca del cuerpo de la célula, lo que podría ocasionar un «embotellamiento» en el tráfico celular. Otra causa probable, es que el ADN mitocondrial que forma paquetes de anillos microscópicos de material genético, carece de muchas de las protecciones contra daños que poseen los cromosomas del núcleo. Por ese motivo, y debido a que los procesos que se realizan en el interior de las mitocondrias producen radicales libres peligrosos, el ADN mitocondrial está siempre en peligro de sufrir daños. Una cantidad determinada de daño ocurre como parte del proceso de envejecimiento, pero en la ELA, puede haber más daño a las mitocondrias que el daño promedio que sufren las células que envejecen. Todavía debe investigarse minuciosamente si este daño es el resultado o una causa  de la enfermedad. Otra de las causas, podría ser la apoptosis; como se sabe, en ciertas circunstancias, la muerte celular programada es normal, pero en la ELA y otras enfermedades degenerativas, es posible que el programa de muerte celular se active inadecuadamente. Para los científicos la autoinmunidad podría ser un factor desencadenante en la ELA, ya que como se sabe  muchos trastornos que afectan el sistema nervioso son autoinmunes por naturaleza, lo que significa que se presentan cuando el sistema inmune del cuerpo ataca por equivocación, a sus propios tejidos, pero hasta ahora, faltan estudios concluyentes y ninguno de los tratamientos utilizados para otras enfermedades autoinmunes ha sido eficaz contra la ELA. Durante décadas, los científicos han supuesto que los virus pueden desempeñar un papel en la ELA y otras enfermedades que implican la degeneración de las células nerviosas. Parece lógico, pero hasta ahora, no hay pruebas de un detonante viral. En un estudio de ELA, se encontraron rastros de un tipo de virus denominado ecovirus en tejido de médula espinal, pero los estudios subsiguientes no han podido confirmar hasta ahora este descubrimiento. Podrían implicarse otros microorganismos en ELA; así en la enfermedad de Lyme, un trastorno bacteriano transmitido por garrapatas infectadas, puede dañar las neuronas motoras. También creen los científicos que los priones (proteínas que pueden actuar como virus) los metales pesados (plomo, mercurio y arsénico) y la semilla cicadácea de la isla de Guam pueden ser detonantes de la ELA.

No obstante, la comprensión de los cambios fisiopatológicos que tienen lugar en las enfermedades de la neurona motora, continua siendo un reto en el terreno de la terapéutica neurológica; desde la introducción del método de estimulación magnética transcraneal se ha propuesto una teoría (degeneración de la neurona motora superior) que se basa en el desencadenamiento de un mecanismo excitotóxico debido a la liberación inapropiada de glutamato encontrando soportes no tan sólo en las observaciones clínicas y electrofisiológicas, sino también en estudios neurobioquímicos que han demostrado la presencia de concentraciones anormalmente altas de este neurotransmisor en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con ELA, por liberación anormal, déficit en su reabsorción y metabolismo, o en los mecanismos transportadores; todo esto condicionado quizás por defectos genéticos que llevan a la apoptosis precoz del sistema motor o infecciones por virus lentos entre otras teorías que hemos mencionado anteriormente. El glutamato es uno de los principales neurotransmisores excitatorios del sistema nervioso central que está presente en la corteza cerebral, el cerebelo y la médula espinal que es utilizado por las neuronas para enviar señales a otras neuronas, al liberarse glutamato, se une a receptores de quiscualato o de cainato, abriéndose canales para el Na+, que produce un potencial post-sináptico excitatorio.  Pero si la actividad (número de potenciales) aumenta, se libera una mayor cantidad de glutamato, abriéndose más canales de quiscualato/cainato por lo que el efecto post-sináptico será de mayor amplitud. Si ese nivel de despolarización, alcanza un cierto potencial, se desbloquean los canales de receptores de N-metil D-aspartato, entrando Ca++, que aumenta la actividad eléctrica de la post-sinapsis, y además activa un segundo mensajero (Ca++-calmodulina)  Este complejo activa proteínas quinazas, por ejemplo la C.  Estas enzimas activadas, pueden liberar ácido araquidónico o producir óxido nítrico, que actúan como mensajeros retrógrados que van al terminal presináptico y estimulan una mayor liberación de glutamato, pero un aumento excesivo de éste puede provocar la muerte neuronal.

Estos hallazgos, han contribuido considerablemente a la introducción y prueba de medicamentos antiglutamatérgicos como alternativa terapéutica en la ELA, no obstante, una adecuada terapéutica medicamentosa debe integrarse con el cuidado físico, a través de la rehabilitación de las funciones motoras perdidas, el apoyo psicológico y moral para el paciente y sus familiares, y la conveniente indicación de métodos de reemplazo para suplir las acciones y funciones que se hubieran perdido.

Las moléculas empleadas en el tratamiento farmacológico pueden agruparse en dos grandes familias. Aquella constituida por drogas específicamente utilizadas para modificar, en la medida de lo posible, la evolución de la enfermedad y aquella otra formada por drogas empleadas con el fin de mejorar los signos y síntomas que pueden presentarse y son consecuencia del desarrollo de la enfermedad.

De las drogas empleadas hoy para el tratamiento de la ELA, el grupo más importante comprende a aquellas que modifican la acción del neurotransmisor excitatorio glutamato que, al acumularse en la sinapsis de la neurona motora, ejerce efecto tóxico sobre ella. Algunas de aquellas moléculas lo hacen a nivel presináptico, disminuyendo la síntesis del transmisor, como es el caso del gabapentin, o dificultando su liberación, como sucede con el riluzole y la lamotrigina. Otras actúan en la postsinapsis, bloqueando los receptores de glutamato, como ocurre con el memantine, el dextrometorfan y eltopiramato. También podría, teóricamente, ser de utilidad el bloqueo de los canales de calcio que se reparten en las membranas pre y post-sinápticas.

Existe otro conjunto de fármacos que actúan sobre el metabolismo de la neurona motora, como los antioxidantes. En este aspecto, se ha comprobado que la combinación de riluzole, gabapentin y vitamina E es capaz de prolongar la vida de los ratones que constituyen el modelo experimental de la enfermedad.

Las drogas de uso actual para el tratamiento de la ELA se pueden clasificar en varios niveles, de acuerdo a la evidencia clínica y farmacológica disponible sobre su eficacia. Esta clasificación ha servido de sustento para las recomendaciones del manejo farmacológico en estos pacientes. Estas propuestas coinciden, en sus planteamientos generales, con otras dadas en ámbitos médicos de la mayoría de los países. De acuerdo con los parámetros descritos una de las drogas para la que, en la actualidad, existe evidencia de algún tipo de efecto beneficioso que sustenta su empleo es el riluzole, ya que se cree que al disminuir la liberación de glutamato reduce el daño a las neuronas motoras. Dos estudios, demostraron utilidad estadísticamente significativa, aunque modesta, de esta droga, ya que logró prolongar la vida de los pacientes varios meses, así como prolonga el tiempo antes que el paciente necesite un respirador artificial. El riluzole no revierte el daño ya hecho a las neuronas motoras y su acción se ejerce bloqueando la liberación de glutamato a nivel presináptico, aunque también se postula que tendría otros efectos, como el bloqueo de los canales de Na+ voltaje dependientes y capacidad para reducir de la movilización de Ca++ intracelular. Un estudio realizado con el gabapentin, una droga antiepiléptica reductora de la síntesis del glutamato demostró que los pacientes tratados tuvieron una evolución algo más favorable que aquellos que recibieron placebo, sin embargo, un trabajo posterior no demostró eficacia estadísticamente significativa de esta droga. Existe además cierto consenso en la utilización del riluzole entre los neurólogos especializados en enfermedades de neurona motora. Otra droga en la que se llevó a cabo un estudio en el que se observó evolución algo más favorable en el grupo tratado, aunque sin significación estadística, es el dextrometorfan, un bloqueante de los receptores del glutamato.

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