Perfil farmacológico que debería exhibir un hipotético fármaco para ser: Un ansiolítico ‘ideal’ y un hipnótico ‘ideal’. - Fernando Beltrán

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Perfil farmacológico que debería exhibir un hipotético fármaco para ser: Un ansiolítico ‘ideal’ y un hipnótico ‘ideal’.

Los circuitos anatómicos subyacentes a la respuesta de ansiedad se encuentran modulados por:

1-Diferentes sistemas de neurotransmisión (que en algunas situaciones se activan de forma inapropiada y/o duradera y en esto mismos casos tienen una especial importancia para poder explicar la fisiopatología de los trastornos de ansiedad).

2-Por sustancias de naturaleza peptídica (CRF, neurpéptido Y, CCK, opioides, sustancia P e hipocretinas), monoaminas (serotonina, dopamina y NA).

3-Y por aminoácidos como el glutamato y el GABA.

El GABA o ácido gamma amino butírico es una compleja macromolécula acoplada a un canal de Cl y es un neurotransmisor del SNC cuya actuación se traduce en potenciales postsinápticos inhibidores con receptores localizados de manera amplia en el 30% de las neuronas corticales y talámicas y su acción se encuentra mediada por dos receptores el GABAA (pertenece a la superfamilia de receptores acoplados a un canal iónico) y el GABAB (pertenece a la s. de receptores acoplados a proteínas G).

Las benzodiazepinas (BDZ) se unen en la interface de las subunidades α y γ del receptor GABAy este tiene como principal acción abrir el canal de Cl y es una glucoproteína heteropentamérica compuesta de hasta siete clases distintas de subunidades polipeptídicas con múltiples variantes (α1-6, β1-4, γ1-3, δ, ε, θ, ρ1-2) y la unión de cinco de estas siete subunidades forma el complejo-receptor que se encuentra acoplado al canal de Cl. Al parecer el sitio de unión de las BDZ se encuentra en la subunidad α, el del GABA en la β y la subunidad γ sería necesaria para la potenciación de la acción del GABA por las BDZ. La unión de una BZD al receptor GABA requiere también que las unidades α del receptor GABAA contengan un residuo aminoácido de histidina; por esta razón las benzodiazepinas no muestran afinidad por las subunidades α4 y α6 del receptor GABAA que contienen arginina en vez de histidina. Otras regiones del receptor GABAA ligan a neuroesteroides, cantinabitúricos y ciertos anestésicos. Se ha sugerido la existencia de subtipos de receptores benzodiazepínicos en función de su afinidad por diferentes compuestos,  los receptores de tipo I (BZ1) que estarían compuestos por las subunidades α1, βx, γ2 (altas concentraciones en cerebelo, sustancia negra y lamina IV de la corteza) y los receptores de tipo II (BZ2) que son más heterogéneos y estarían compuestos por α2, βx, γ2; α3, βx, γ2 y α5, βx, γ2 (hipocampo, estriado, medula espinal…), además los receptores que contienen las subunidades α4, βx, γ2 y α6, βx, γ2 formarían parte de una tercera categoría separada con una afinidad muy baja por las benzodiacepinas (periférico, riñón, plaquetas y pineal).

Aunque la acción ansiolítica y sedante de las BDZ parece mediada fundamentalmente por el receptor tipo I, mientras que la relajación muscular parece mediada por el receptor tipo II, investigaciones realizadas hasta ahora proponen que la actividad ansiolítica está mediada por receptores que contienen una subunidad α2, mientras que el efecto sedante y la amnesia anterógrada requiere la presencia de la subunidad α1; así en un estudio publicado en la revista Nature en junio de 2000, McKernan y sus colaboradores utilizando ratones Knock-outs para el receptor α1 del GABA (no expresan el tipo α1) han demostrado que los fármacos con un perfil benzodiacepínico que usualmente interaccionan con los receptores GABA con subunidades α2, α 3 o α5 (sin unirse a los receptores que tengan la subunidad α1) no provocan los efectos sedantes que sí muestran los ratones ‘normales’ que si poseen la subunidad α1; por lo que parece que la causa de dichos efectos ha de recaer sobre los receptores con la subunidad α1.

Las BDZ son agonistas completos a nivel de su receptor en relación a la producción de propiedades ansiolíticas y sedantes. Los fármacos o compuestos que se unen a los receptores benzodiazepínicos y potencian la función del receptor GABA se llaman agonistas de los receptores benzodiazepínicos y tienen propiedades hipnóticas y sedantes. Los compuestos que, en ausencia del agonista, no tienen acción aparente pero que inhiben competitivamente la unión del agonista a su receptor se llaman antagonistas del receptor benzodiazepínico. Los ligandos que disminuyen la función del GABA al unirse al receptor reciben el nombre de agonistas inversos del receptor benzodiazepínico. Existen compuestos tienen acciones intermedias entre un agonista completo y un antagonista completo y se llaman agonistas o antagonistas parciales y el interés en los agonistas parciales es que muestran propiedades ansiolíticas con una reducida cantidad de sedación y menores problemas con dependencia y trastornos de abstinencia.

Por todo lo dicho con anterioridad, un ansiolítico “ideal” sería un compuesto capaz de actuar de manera análoga a las BDZ  sobre la mayoría de los receptores de GABA, pero totalmente inactivo sobre la subunidad α1 y un hipnótico “ideal” sería aquel compuesto que presentara alta afinidad por el receptor tipo I.

Ahora bien, aunque sabemos el enorme potencial de la genética molecular en la búsqueda de nuevas drogas para tratar problemas relacionados con nuestra salud mental, también se puede explicar el perfil del efecto farmacológico tanto de un ansiolítico “ideal” y de un hipnótico “ideal” sin necesidad de proponer subtipos de receptores, ya que es posible asociar la ocupación creciente de una única población de receptores BZD con una acción progresiva, expresada en forma de efectos de intensidad creciente; así la progresión del efecto se inicia con la actividad ansiolítica cuando la ocupación de receptores es baja, avanza hacia la actividad anticonvulsivante y sedante, y culmina con la actividad miorrelajante, cuando la ocupación es máxima y el mismo concepto de escalamiento se puede aplicar a los efectos del agonista inverso: actividad ansiogénica, proconvulsivante y convulsivante plena .

Por ello, el perfil farmacológico de un determinado ansiolítico “ideal” y de un hipnótico “ideal” dependerá de su actividad intrínseca, de su a afinidad por el receptor y de la disponibilidad del producto que le permita llegar adecuadamente a sus sitios de acción. De acuerdo con lo expuesto, un ansiolítico “ideal” debe ser un agonista parcial, con un actividad intrínseca pequeña, con afinidad para el receptor tipo II (compuesto por subunidades α2, βx, γ2; α3, βx, γ2 y α5, βx, γ2) y que llegue de forma adecuada a sus sitios de acción; de esta forma, tendrá actividad ansiolítica, tendrá además poca tolerancia y no presentará efectos sedantes. Y también de acuerdo con lo dicho con anterioridad, un hipnótico “ideal” debe ser un agonista parcial con una actividad intrínseca moderada, con afinidad para unirse más selectivamente al receptor BDZ de tipo I, y que llegue como el ansiolítico “ideal” de forma adecuada a sus sitios de acción, y así tendrá actividad sedante.

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