El efecto principal que comparten todos los antidepresivos que se utilizan actualmente es el de aumentar los diferentes niveles de monoaminas, ya que en la depresión existiría una hipoactividad monoaminérgica, que sería revertida por los antidepresivos. Se han estudiado los niveles de monoaminas y de sus receptores en el SNC, lo que ha dado lugar a teorías de la depresión como la del déficit monoaminérgico (basada en evidencias bastante simples) y la de regulación de los receptores. Por ello los estudios han centrado su atención en estas monoaminas, principalmente la NA y 5-HT, y en menor medida, la DA.

En la actualidad, gran parte de la investigación que se centra en el estudio de las bases y tratamiento de los trastornos del estado de ánimo se realiza con modelos animales.Los modelos animales, son una herramienta muy importante con la que poder estudiar funciones en condiciones normales e identificar una serie de proteínas en el SNC que pueden servir como dianas para nuevos antidepresivos.

En los modelos animales de depresión, el marco conceptual es que la exposición a una situación de estrés aumenta la vulnerabilidad a la depresión. Entre estos modelos se encuentra el modelo de indefensión aprendida introducido por Seligman, que como explica Sherman (1979) se basa en la aplicación de un estímulo estresante, de forma que el animal no pueda evitar ni predecir su presentación, ni pueda escapar una vez aplicado el estímulo. Las consecuencias comportamentales de esta estimulación presentan similitudes importantes con la sintomatología de la depresión: disminución de la efectividad en tareas de aprendizaje, hipoactividad, disminución de la ingesta, disminución de la agresividad o inhibición de conductas que conllevan un refuerzo positivo como la estimulación eléctrica intracraneal. La versión más extendida del test consiste en la aplicación de shocks eléctricos a la rata y el examen posterior del aprendizaje de un comportamiento de evitación en una jaula de evitación “shuttle box” o en una jaula de Skinner. Como explica Porsolt (1993), un buen número de antidepresivos revierten los déficits comportamentales observables, sobre todo tras un tratamiento crónico o subcrónico; son inactivos por el contrario los neurolépticos, los psicoestimulantes y los ansiolíticos con la notable excepción de los agonistas 5-HT1A. Los agonistas dopaminérgicos son también activos en este test así como lo son los inhibidores específicos de la recaptación de dopamina, lo que puede estar relacionado con la implicación de vías dopaminérgicas mesolímbicas tanto en los procesos de refuerzo y motivación como en la depresión: en este sentido, un déficit en el funcionalismo de estas vías podría estar íntimamente relacionado con la apatía propia de la depresión.

Tras la exposición a esta situación estresante los animales tienden a adoptar estrategias de afrontamiento pasivas (desesperanza aprendida). Por tanto, la indefensión aprendida es un modelo que estudia el comportamiento del animal que ha sido expuesto a situaciones de estrés incontrolable y la prueba de natación forzada o prueba de Porsolt y la de la suspensión por la cola se pueden considerar en esta categoría. Estos modelos de desesperanza conductual se basan en la inducción de una situación de inmovilidad en animales sometidos a un estímulo estresante y dicho estímulo puede consistir como en la prueba de natación, en forzar a los animales a nadar en un cilindro lleno de agua del que no pueden escapar, y medir el tiempo en el que el animal realiza tres tipos de conducta: escape, inmovilidad y natación suave. En la conducta de escape, el animal realiza intentos de escapar del tanque, moviendo brusca y fuertemente las extremidades (esta conducta se concentra en los primeros momentos de la exposición al tanque), en la de inmovilidad, el animal permanece inmóvil realizando movimientos solo para mantenerse a flote y la de natación suave el animal se mueve nadando suavemente en circulo por el tanque.

La inmovilidad se interpreta como un estado de desesperanza ante la imposibilidad de escapar. Esta prueba se ha interpretado como un modelo para evaluar si los animales tienden adoptar estrategias de afrontamiento activas o pasivas ante situaciones inescapables y es una de las más ampliamente utilizadas, ya que posee una alta capacidad para detectar actividad antidepresiva en un gran número de sustancias y muchas farmacéuticas la utilizan en el cribado inicial de nuevos tratamientos antidepresivos, ya que la administración de antidepresivos aumenta el tiempo de aparición de la conducta de inmovilidad y disminuye ésta;  y también puede aumentar el tiempo de escape y el de natación suave.